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南开大学与德国高校合作科研项目获新进展

两代超分子“联姻”防治阿尔兹海默症

  本报天津消息(记者张熙通讯员马超)近日,南开大学郭东升课题组与德国明斯特大学巴特·扬·拉沃教授合作,在共组装杂多价识别用于抑制蛋白纤维化方面取得突破性进展,为阿尔兹海默症等神经性疾病的预防和治疗提供了新的超分子策略。相关成果发表在《Na⁃tureChemistry》(《自然化学》),郭东升和巴特·扬·拉沃为共同通讯作者。

  阿尔兹海默症、帕金森症等是一种神经退行性疾病,严重影响患者生活质量,同时给患者、家庭、社会带来沉重的精神和经济负担。根据中国新药研发监测数据库显示,自上世纪以来,截至目前,全球在研药物共计1141个,但其中68.4%的药物都处于无进展或终止状态,已上市药物仅有15个。在15种已上市药物中,仅有6款药物获得美国食品和

  药物管理局批准;其他9款药物仅在部分地区获批上市。

  “蛋白错误折叠形成淀粉样纤维化导致多种神经性疾病的发生,如阿尔兹海默症、帕金森、二型糖尿病和亨廷顿疾病等。”郭东升介绍,抑制蛋白纤维化是治疗这些疾病的主要方案之一,其核心基础在于分子识别。兼顾提升治疗效果和降低毒副作用,设计人工合成受体实现对靶蛋白的选择性、强键合是该领域亟待解决的关键科学问题。

  蛋白作为典型的生物大分子具有多重位

  点和位点多样性的特点,因此相比于单价识别和同多价识别,杂多价识别具有显著的优势,能够有效提升与蛋白相互作用的强度和特异性。杂多价识别作为一种有效的策略在生命体系广泛存在。就像看到鸟会飞人类最终发明了飞机一样,受自然界的启发,科学家们正在尝试构建人工杂多价体系的道路上不断探索。

  然而,构建人工受体的杂多价识别体系面临着巨大的挑战:一方面是由于耗时、昂贵的合成及分离纯化;另一方面是需要对作用位点

  空间排布的精确控制。

  郭东升课题组从第三代超分子主体“杯芳烃”出发,以分子设计合成为基础,以分子识别与组装理化性质为手段,以生物医药功能为导向,致力于开发一类新型的超分子生物医用材料。“巴特·扬·拉沃课题组长期致力于第二代超分子主体‘环糊精’的研究,于是我们让这两个分子‘结了婚’,形成了一个家庭,即两亲环糊精和杯芳烃共组装体。”郭东升介绍,通过两亲环糊精和杯芳烃共组装,构建了杂多价识别平台。该共组装体对阿尔兹海默症相关蛋白

  具有纳摩尔级的键合能力,且表现出良好的选择性。因此,该共组装体不仅能抑制阿尔兹海默症相关蛋白纤维化,而且能溶解已经纤维化的淀粉样蛋白。

  细胞实验表明,该共组装体具有生物相容性,且能显著降低淀粉样蛋白的细胞毒性。此外,该共组装杂多价识别的理念可以扩展应用到抑制其它蛋白的错误折叠,具有广阔的应用前景。

  “作为概念性的验证,该工作在阿尔兹海默症的预防和治疗方面具有潜在的应用价值;距离真正用于阿尔兹海默症的治疗,还有很长的路要走,甚至可以说是困难重重。”郭东升表示,课题组会坚持将此项工作做下去,在不断的深入挖掘中逐步完善体系。

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